এলএসডি প্রথম সংশ্লেষিত হয়েছিল সুইস রসায়নবিদ আলবার্ট হফম্যান 1938 সালে লাইসারজিক অ্যাসিড থেকে শস্য ছত্রাক ব্যবহার করে একটি নতুন অ্যানালেপ্টিক বিকাশের প্রচেষ্টায়। হফম্যান তার ত্বকের মাধ্যমে অনিচ্ছাকৃতভাবে একটি অপেক্ষাকৃত বড় পরিমাণ শোষণ করার পরে এর কুখ্যাত প্রভাবগুলি আবিষ্কার করেছিলেন। পরবর্তীকালে, এলএসডি 1950 এবং 1960 এর দশকের গোড়ার দিকে মনোরোগবিদ্যায় ব্যতিক্রমী আগ্রহ জাগিয়েছিল, স্যান্ডোজ এটিকে বিপণনযোগ্য ব্যবহার খুঁজে বের করার প্রয়াসে গবেষকদের কাছে বিতরণ করেছিলেন।
এলএসডি-সহায়ক সাইকোথেরাপি 1950 এবং 1960-এর দশকে মনোরোগ বিশেষজ্ঞদের দ্বারা অনুশীলন করা হয়েছিল যার ফলে মদ্যপানের মতো অবস্থার চিকিৎসায় আশাব্যঞ্জক ফলাফল পাওয়া যায়। এলএসডি এবং অন্যান্য সাইকেডেলিক্স কাউন্টারকালচার আন্দোলনের সমার্থক হয়ে ওঠে যার ফলে এলএসডিকে আমেরিকান প্রশাসনের জন্য হুমকি হিসাবে দেখা হয় এবং পরবর্তীতে এটি 1968 সালে একটি তফসিল I পদার্থ হিসাবে উপাধি লাভ করে।
